Ciência UENF

Doença de Alzheimer e bexaroteno:  

uma esperança de tratamento

                                                                                                                     Arthur Giraldi Guimarães*

A Neurociência já comprovou que os processos mentais, dos mais simples aos mais sofisticados, estão sediados no nosso Sistema Nervoso Central, em especial, no nosso encéfalo. Isso não encerra a questão do dualismo “mente e cérebro” (a qual não será abordada aqui, sendo possível assunto para futura coluna), mas é certo que a mente, no mínimo, depende do encéfalo para se expressar.

Pensamentos, memórias, aprendizados, sensações conscientes, movimentos voluntários e demais aspectos cognitivos dependem do bom funcionamento das conexões nervosas e da saúde dos neurônios. Consequentemente, a perda das conexões nervosas e/ou dos neurônios resultará em perdas cognitivas. Quando essa perda é progressiva e generalizada, resulta numa condição patológica conhecida como demência, que corresponde justamente à redução progressiva e generalizada dos processos mentais-cognitivos. Em estágios avançados, a demência leva à perda da autonomia do indivíduo e do próprio sentido de individualidade.

A causa mais comum de demência é conhecida como Doença de Alzheimer. Ela leva o sobrenome do médico-psiquiatra que primeiramente a descreveu, em 1906, Alois Alzheimer, após análise post mortem de lâminas do encéfalo do paciente August D. É uma doença neurodegenerativa, e na sua forma mais comum (chamada de Esporádica) é idiopática (causa desconhecida) e mais prevalente na terceira idade.

A Doença de Alzheimer caracteriza-se pela formação de placas senis (ou neuríticas, ou amiloides) ao longo das estruturas encefálicas, em especial no córtex cerebral. Essas placas são formadas pela agregação massiva de um peptídeo chamado proteína-beta amiloide (pAb). Este peptídeo é formado pela clivagem (ou recorte - ver figura 1) errada da proteína transmembranar Precursora da Proteína Amilóide (PPA), cujo gene se localiza no cromossoma 21.

Figura 1: A proteína-beta amiloide ( pAb  - em verde) está contida na proteína Precursora da Proteína Amiloide (PPA). O recorte errado da PPA por enzimas libera a  pAb . As unidades de  pAb  têm forte tendência a se aglomerar, formando desde pequenos oligômeros solúveis até grandes placas senis. (Imagem extraída e editada de: AlzheimerMed)

De acordo com a “hipótese amiloide”, são os agregados de pAb  que causam a morte dos neurônios. Ela foi proposta há mais de vinte anos e é amplamente aceita, embora seja questionada por alguns cientistas, Em favor dessa hipótese tem o fato da incidência da Doença de Alzhemier ser de 100% em portadores de Síndrome de Down (que apresentam três, ao invés das normais duas cópias do cromossoma 21) com mais de 50 anos de idade.

Além das placas senis, a pAb.  também forma pequenos agregados, como fibrilas insolúveis e oligômeros solúveis (ver figura 2). Existem fortes evidências de que, mais do que as placas senis, os principais responsáveis pela degeneração neuronal são os oligômeros solúveis, que se difundem pelo tecido nervoso e exercem ação tóxica sobre os neurônios, deflagrando a sua morte.

Não existe ainda cura ou tratamento direto para interromper as perdas neurológicas. O tratamento é baseado apenas em tentativas (na maioria frustradas) de atrasar as perdas ou compensá-las com a amplificação das capacidades cognitivas ainda presentes ou menos afetadas. Entretanto, estudos recentes dão grande esperança para a conquista de uma terapia eficiente!

Figura 2: Detalhe da agregação da  pAb, formando oligômeros, fibrilas e placas. (Imagem extraída e editada de: National Institute on Aging)

Um passo importante nesse sentido foi dado por evidências de que a formação da pAb  no tecido encefálico é igual em indivíduos normais e em indivíduos com Alzheimer. Entretanto, a taxa de limpeza tecidual desse peptídeo é significativamente menor (menos eficiente) nos indivíduos com a doença. Ou seja, a causa do problema parece não ser um aumento na formação da pAb, mas sim uma diminuição da limpeza tecidual da pAb, sendo essa a principal causa do seu acúmulo. Essas evidências apontaram que o melhor caminho para tentar reverter o processo da doença seria agir sobre o mecanismo de limpeza, e não no da formação da pAb!

Num trabalho de um grupo de pesquisa americano (da Escola de Medicina da Universidade Case Western Reserve) publicado na conceituada revista Science, essa estratégia foi usada com sucesso, pelo menos num modelo de estudo com camundongos. A proteína apoliproteína E (Apo-E) está envolvida no processo de limpeza, sendo que a sua forma mutada é considerada um fator de risco para o desenvolvimento da Doença de Alzhemeir Esporádica. O fármaco bexaroteno (já usado na clínica para tratamento de câncer) é um ativador de um receptor celular (proteína localizada na membrana da célula que reconhece uma molécula sinalizadora externa e desencadeia reações no interior da célula) presente no encéfalo e que promove a expressão da Apo-E.

Usando camundongos transgênicos portadores do gene quimérico humano/camundongo da PPA, que desenvolvem espontaneamente a doença, os pesquisadores mostraram que o tratamento com o bexaroteno por via oral aumenta a expressão da Apo-E em células da glia (que, junto com os neurônios, também compõem o tecido nervoso). Mostraram também que o fármaco promoveu significativa redução dos agregados de  pAb, tanto da forma solúvel como das placas senis. A redução da área ocupada pelas placas chegou a 50%. Além disso, foram feitos testes comportamentais que mostraram significativa recuperação das perdas cognitivas nos animais tratados com o fármaco. Este não reduziu os agregados em camundongos que não apresentam o gene da Apo-E (e, portanto, não são capazes de expressá-la). A conclusão do estudo é que o bexaroteno aumenta a expressão da Apo-E, levando ao aumento da limpeza da  pAb e, consequentemente, à redução dos danos neurológicos.

Esse estudo talvez seja o que tenha mostrado o efeito mais significativo e promissor para o tratamento da Doença de Alzheimer até o momento. Portanto, é sem dúvida uma esperança e, segundo os autores do estudo, servirá para que sejam planejados futuros ensaios clínicos com pacientes. Estudos como esse só reforçam a importância do trabalho científico, dando-nos sem dúvida ainda mais estímulo para continuar desenvolvendo os nossos respectivos trabalhos de pesquisa com determinação!

*Professor do Laboratório de Biologia Celular e Tecidual (LBCT) do Centro de Biociências e Biotecnologia (CBB) da UENF.


SUGESTÃO DE LEITURA:

Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease. Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kasten T, Morris JC, Yarasheski KE, Bateman RJ. Science (2010) 330(6012):1774.

ApoE-directed therapeutics rapidly clear β-amyloid and reverse deficits in AD mouse models. Cramer PE, Cirrito JR, Wesson DW, Lee CY, Karlo JC, Zinn AE, Casali BT, Restivo JL, Goebel WD, James MJ, Brunden KR, Wilson DA, Landreth GE. Science (2012) 335(6075):1503-6.

The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Hardy J, Selkoe DJ. Science (2002) 297(5580):353-6.